Il mosaico costituiva il prezioso pavimento di un’esedra della splendida Casa del Fauno a Pompei, dalla quale provengono altri mosaici e diversi materiali esposti nelle stesse sale. Fu realizzato intorno al 100 a.C. con circa un milione di tessere e rappresenta una scena di battaglia tra Alessandro Magno e Dario III. È dubbio che si tratti della battaglia di Isso, combattuta nel 333 a.C., che decretò la fine del secolare Impero persiano con la detronizzazione dell’ultimo "re dei re" e che segnò una delle tappe fondamentali della lunga marcia di conquista che vide l'esercito macedone spingersi fino ai confini dell’odierna Cina. La composizione, fitta di personaggi, si svolge su uno sfondo neutro, al quale il tronco di un albero e le lance restituiscono la dimensione spaziale. La grande lacuna sul lato sinistro ha risparmiato la figura di Alessandro, che, in sella al suo cavallo Bucefalo, guida i suoi uomini nel momento decisivo dello scontro contro i Persiani oramai in fuga. Di fronte al macedone svetta Dario, la figura più alta fra quelle oggi visibili, sul carro da guerra in rotta. Fra i due si consuma il gesto di lealtà di un principe persiano, che fa scudo del suo corpo al re, e di un soldato, che, a sua volta, per proteggere il principe, gli offre il proprio cavallo, condannandosi in tal modo a morte sicura. A incorniciare l'insieme è una serie di dentelli lungo il bordo, con borchie ai quattro angoli, forse imitazione di una cornice lignea per pitture da cavalletto e riferimento all’originale da cui il mosaico sarebbe derivato, un quadro del pittore Filosseno di Eretria di cui ci dà notizia Plinio il Vecchio. L’uso dell'opus vermiculatum ha consentito all’artigiano di rendere con accuratezza tutti gli effetti di luminosità e i trapassi di colore, i particolari delle armature e dei volti e persino gli stati d'animo; si veda per esempio l’espediente di far riflettere sullo scudo il viso atterrito del soldato caduto, in primo piano di spalle, che sta per essere travolto dal carro di Dario.