Dove un tempo soreva l'antico tempio dei Dioscuri, l'attuale chiesa si leva in cima ad una scenografica scala a doppia rampa, fondata tra l'VIII e il IX secolo, alle spalle del pronao del precedente tempio.
Tra il 1583 e il 1630, i Chierici Regolari Teatini, ai quali venne concessa , ne curarono la riedificazione, su progetto del confratello Francesco grimaldi.
Nel 1671 in occasione della canonizzazione di Gaetano Thiene, Dionisio Lazzari costruì una volta in muratura che collegava la facciata alle colonne del tempio dei Dioscuri. Probabilmente il collegamento tra strutture di epoche diverse, indebolì ancora di più l’antica struttura, provocando col terremoto del 1688, il crollo del pronao. Oggi dell’antica struttura pagana, rimangono solo due colonne poste accanto al portone d’ingresso e alcune parti del portico e del basamento.
La chiesa venne gravemente danneggiata dai bombardamenti avvenuti durante la seconda guerra mondiale, in particolar modo l'abside e l'area del transetto, che crollarono quasi del tutto, facendo perdere gran parte degli affreschi di Massimo Stazione.
Di particolare rilievo, a sinistra del presbiterio, nel transetto sinistro, la cappella Firrao, tra le più importanti e rappresentative della Napoli barocca e nella sagrestia, meravigliosi affreschi capolavori di Francesco Solimena.
Il complesso religioso ha due chiostri, quello monumentale, eretto alla fine del XVI secolo dai Teatini nell'area retrostante del Tempio dei Dioscuri, in cui si possono ammirare le colonne di granito provenienti dalla basilica paleocristiana e gli affreschi alle pareti di Aniello Falcone. Al centro del chiostro si trova un pozzo, che secondo una credenza popolare offre l'acqua più fresca della città.
Dietro l'abside della basilica, si trova un altro chiostro; questo, ha una forma rettangolare e sette arcate per ogni lato.
A destra della scalinata di accesso alla chiesa, da piazza San Gaetano, si scende alla cripta, in cui sono custodite le spoglie di San Gaetano da Thiene.